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    肌苷致急性高尿酸血症树鼩模型

    原创版权
    咨询量:  
    更新时间:2025-03-15  /
    咨询工程师

    模型信息

    中文名称:肌苷致急性高尿酸血症树鼩模型

    英文名称:NA

    类型:急性高尿酸血症动物模型

    分级:NA

    用途:用于急性高尿酸血症研究。

    研制单位:中国医学科学院医学生物学研究所

    保存单位:中国医学科学院医学生物学研究所

    研究背景

    尿酸是人体嘌呤代谢的终产物,主要有肝脏代谢产生,肾脏排泄出体外。高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是血液中由于肝脏代谢产生尿酸过多或肾脏排泄尿酸减少,或者两者兼有的原因产生血液中尿酸水平增高,甚至高于血尿酸产生结晶的饱和浓度(>7.0mg/dl,相当于416.5μmol/L)的病理状态。近年来,随着人民生活水平的提高,饮食结构和生活习惯的改变,高尿酸血症的患病率逐年增高,流行病学研究资料表明高尿酸血症和原发性痛风的发病呈上升趋势,在中国,已经有1.2亿的HUA人群,大约占总人口的10%,中老年及绝经后的妇女为高发人群,近年来发病年龄也呈年轻化的趋势。高尿酸血症与肥胖、高血压、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病、胰岛素抵抗的发生密切相关,已成为识别代谢综合征的早期标志,这使人们对高尿酸血症产生了更多关注,并重新审视一些疾病的危险因素和防治策略,治疗和控制高尿酸血症已成为代谢性疾病治疗的重要组成部分。动物模型是研究疾病发病机理,寻找新型治疗药物的重要工具。

    随着人们对高尿酸血症发病机制认识的日益加深,新的治疗靶点不断被发现,新型治疗药物也相继问世。寻找更加合理、科学的药效学评价动物模型迫在眉睫。

    肌苷(Inosine),也称为次黄苷、次黄嘌呤核苷等,是由次黄嘌呤于核糖结合而成的核苷类化合物,为人体的正常成分,是腺嘌呤的前体,能直接透过细胞膜进入体细胞,参与体内核酸代谢、能量代谢和蛋白质的合成。在嘌呤的从头合成中,肌苷酸(IMP)可以作为合成腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)的前体,Inosine是体内ATP、辅酶A、核糖核酸及脱氧核糖核酸等生命分子基本组成,在体内转变为肌苷酸及三磷酸腺苷,并继而转换为其他多种核苷酸,同时肌苷也是尿酸合成的底物,肌苷位于尿酸代谢途径较前位置上。

    制备方法

    1. 诱导剂准备

    肌苷(Inosine):Inosine,Sigma公司,批号:Lot#SLBP5740V,生理盐水溶解。给药途径:腹腔注射。

    尿酸(UA)测定试剂盒,南京建成生物工程研究所产品,批号:20170502

    2. 实验动物

    中缅树鼩,滇西亚种树鼩,雌雄各半,80只,体重均在110g~150g范围内,年龄1-3岁,成年健康,由中国医学科学院医学生物学研究所提供,常规性饲养。饲养环境温度20℃~25℃,湿度40%~70%,自由饮水和采食。常规统一蒸糕饲料饲喂。

    3. 给药

    肌苷,Inosine,Sigma公司,批号:Lot #SLBP5740V,给药途径:腹腔注射。腹腔注射肌苷200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、400mg/kg,腹腔注射生理盐水作为对照。

    评价验证

    (1) 尿酸水平检测

    给药后0h、0.5h、1h、2h、4h、8h尾静脉采血0.5ml于1.5ml EP管中,置于4℃冰箱放置1h,4℃、13000r离心15min,分离获得血清,磷钨酸法测定血清尿酸值,按照尿酸(UA)测定试剂盒说明书所描述的方法检测血清尿酸值。

    五.表型信息

    树鼩腹腔注射肌苷剂量300mg/kg和400mg/kg在给药后0.5h、1小时能使树鼩血清尿酸值升高,大于尿酸在血中的结晶浓度(416.5 μmol/L),2小时后血清尿酸值回落,300mg/kg和400mg/kg用药组与对照组在0.5h、1小时相比均有统计学差异(**P﹤0.01);200mg/kg、250mg/kg剂量组与对照组对比尿酸值在升高不明显,与对照组在0.5h、1小时相比均没有统计学差异。综上所述,致使树鼩高尿酸血症肌苷的最佳剂量为300mg/kg~400mg/kg,该剂量组可形成稳定的急性高尿酸血症。结果见表1和图1。

    生物安全性

    模型动物饲养在武汉大学人民医院动物房SPF级动物实验室,实验动物使用许可证SYXK(鄂)2015-0027。

    (1)建筑特点

    门采用专用净化密闭门并配备观察窗。单向走道呈顺时针走向设计。屏障系统内共有大鼠饲养室1间,小鼠饲养室3间,隔离观察室1间,实验准备室1间,洁物存放室1间,清洗消毒室1间。此外,屏障系统外配有监控室、机房和配电室等。

    (2)设计参数

    室内温度:20~26°C;日温差:≤4°C;相对湿度:40%~70%;换气次数:15~20次/h;气流速度:≤0.2m/s;压强梯度:20~50Pa;空气洁净度:7级;菌落数:≤3个/皿;氨浓度:≤14mg/m3;噪声:≤60dB;Z低工作照度:≥200lx;动物照度:15~20lx;昼夜明暗交替时间:12/12h。

    (3)通风和空调系统

    动物实验室采用全新风中央空调通风系统。空气经过初、中、三级过滤器后进入实验室内环境。

    (4)照明系统

    一更、淋浴、二更、气闸、清洁走道、洁物存放处、污物走道、缓冲间和清洗消毒间、动物饲养室、实验准备间、隔离观察室和功能实验室等安装有手动和自动开关,根据实际需要,调节控制室内照明灯。未启用房间、清洁走道、洁物存放处、污物走道等在每日中午12点和晚上8点开启紫外线灯照射1h。

    (5)通讯系统

    因为SPF级动物实验室的环境和设施具有特殊要求,人员进入后不能随意出入,而室内外的联系又十分重要,故室内各房间均安装内部电话机,按照房间顺序编排电话号码,各室内电话可相互连通,并均与监控室总机保持联系,保证实验室内外信息的及时沟通。

    (6)监控系统

    对SPF级动物实验室的出入口、走道、实验动物饲养室、功能操作室等重要位置均安装了可作270°旋转的摄像机,能够及时了解设施的运行状态;也能有效督促实验人员执行科学的操作规程,避免人为因素造成室内环境和设施的污染;并对整个实验期间的动物状态和反应进行观察,减少对动物的滋扰。

    (7)供水系统

    SPF级实验动物饮用水以纯净水为宜。本实验室采用管道供水,将处理后的纯净水用塑胶管道输送到屏障系统内实验准备室,设置接水槽,为实验动物供应灭菌的饮用水和屏障系统内用水。要经常更换和清洗输水管道,清洗笼具的用水添加适当比例的84消毒液。

    (8)供电系统、警报系统和消防设施

    SPF级动物实验室要求全天候不间断供风和供电,如果出现故障,不能及时发现和处理,就可能导致环境设施的污染、动物感染或死亡,造成严重后果。因此应对SPF级动物实验室使用独立稳定的供电系统,并配备有应急电源。在中央空调机房控制室安装风机故障警报系统,以便及时检修和维护,保证设施的安全运行。

    (9)消毒灭菌设备

    为防止外界物品进入SPF级动物实验室时所携带的细菌污染室内环境和造成动物交叉感染,按照不同物品的特性,进行紫外线照射消毒、渡槽消毒液消毒或专用的机动门真空灭菌器消毒。

    (10)动物饲养笼具

    饲养大、小鼠的笼具聚碳酸脂材料的塑胶笼具,具有高透明、耐高压、耐高温、耐酸碱等特点。通用的不锈钢笼具长、宽、高分别为40、30、20cm,适用于单笼饲养有特殊要求的实验动物,配有底盘和食槽,确保实验动物有充足的采食和活动空间,同时也保证室内环境的清洁。

    (11)垫料的选择和使用

    在使用塑胶垫料时,垫料是大小鼠直接接触的铺垫物,起到吸湿、保暖和造窝的作用。垫料的好坏直接影响到大小鼠术后的恢复、生长发育和繁殖性能。目前,所使用的垫料主要有玉米秸垫料、刨花垫料。

    (12)饲料配制

    大小鼠的生产型饲料和维持型饲料必须严格按照国家标准,进行科学配制生产。每半年检测一次饲料的微生物指标和有效营养成分指标,保证饲料的质量。

    讨论与结论

    该模型通过长期观察普通狼疮小鼠模型,待其到40周龄时,检测其dsDNA等,结合皮肤症状变化,来确定慢性狼疮皮肤病模型的建立。目前国际上尚欠缺类似模型,为研究狼疮皮肤病发病机制提供了工具。

    了解中析

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